Covid-19 / Keine Reiseeinschränkungen im Falle einer Krebstherapie

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Artesunat Analytic

Biochemie des Artesunat

Im Gegensatz zu der Anti-Malaria-Aktivität, bei der die Proteinalkylierung in Parasiten die etablierte Wirkungsweise ist, muss ein definitives molekulares Ziel im Antikrebsmechanismus von Artemisininen erst noch aufgedeckt werden.

Die sarkoendoplasmatische Ca2 + -ATPase (SERCA), das translational kontrollierte Tumorprotein (TCTP) und Häm sind potentielle molekulare Ziele der Zytotoxizität von Artemisininen.

Artemisinin-Verbindungen haben die Fähigkeit, Krebszellen durch multiple molekulare Ereignisse abzutöten.

Die Wirkung von Artemisininen gegen Krebs wird durch den Stress des endoplasmatischen Retikulums, den Kalziummetabolismus erreicht.

Angesichts der Tatsache, dass SERCA ein Ziel von Artemisinin bei Plasmodium-Parasiten ist, wurde auch die Rolle von SERCA bei Artemisinin-Zytotoxizität untersucht.

Frühe Forschungen besagen, dass Artemisinine wahrscheinlich keine menschliche SERCA alkylieren.

Eine andere Studie berichtet, dass Artemisinin die Aktivität von SERCA in Darmkrebszellen rasch verringerte, was zu erhöhten Calciumspiegeln führte.

Krebszellen, die mit zwei hochaktiven Artemisinin-Dimeren behandelt wurden, zeigten DNA-Schäden, Eisen / Häm- und Cystein / Methionin-Metabolismusveränderungen, Antioxidationsreaktion und ER-Stress.

Beide Dimere besitzen die gleiche SERCA-Inhibitoraktivität, die zu ER-Stress führt, obwohl das Desoxyderivat eine vernachlässigbare Antikrebsaktivität aufweist, was bedeutet, dass die Inhibition von SERCA eine minimale Rolle bei der ER-Stressinduktion und Gesamtaktivität spielt.

TCTP stellt ein Proliferations-verwandtes Ca2 + -bindendes Protein dar, das während des Zellzyklus vorübergehend mit Mikrotubuli assoziiert und ein gemeinsames Ziel sowohl von Parasiten als auch von Krebszellen sein kann.

TCTP ist an Zellwachstum, Zellzyklusprogression und maligner Transformation und am Schutz von Zellen gegen verschiedene Stressbedingungen und Apoptose beteiligt.

Tumorzelllinien mit hoher TCTP-Expression reagierten empfindlich auf Artesunat, während eine niedrige TCTP-Expression mit Resistenz gegen Streptokokken assoziiert war.

Intrazelluläres Häm, Fe2 + Protoporphyrin IX, ist der Vermittler der zytotoxischen Wirkungen von Artemisininen.

Die Erhöhung der intrazellulären Hämsynthese erhöhte die Zytotoxizität von Dihydroartemisinin, während die Verringerung der Hämsynthese seine Wirkung reduzierte.

Die Zytotoxizität von Artemisinin wurde von der Aktivität von synthetischem Häm abhängig gemacht, was darauf hinweist, dass zelluläres Häm auch als allgemeines Ziel von Artesunat für die Entwicklung von Anti-Malaria- und Anti-Krebs-Aktivität dienen kann.

Es ist möglich, dass Wachstumshemmungseffekte von Artemisininen auf Tumorzellen eher auf Alkylierung von vielen verschiedenen Proteinspezies als auf ein Zielprotein zurückzuführen sind.

Zum Beispiel kann Stickoxidsynthase ein wichtiges zelluläres Ziel von Aresunat beim Abtöten von Tumorzellen darstellen.

Artesunat kann die Anti-Tumor-Aktivität durch Alkylierung von hämmernder Stickoxidsynthase ausüben, wie kürzlich in einer Hepatomzelllinie HepG2 gezeigt wurde.

Darüber hinaus können Artemisinine andere Moleküle in Krebszellen, wie DNA, alkylieren.

Obwohl frühere Studien nahelegten, dass der Antikrebs-Effekt von Artesunat möglicherweise nicht auf Genotoxizität zurückzuführen ist, konnte gezeigt werden, dass Artesunat dosisabhängige DNA-Schäden induziert, insbesondere Doppelstrangbrüche bei einem Hamster Lungen-Fibroblasten-Zelllinie.

Darüber hinaus wirkt DHA durch die Erzeugung von ROS und möglichen genotoxischen Schäden, wie sie in Ratten-Gliomzellen durch Verwendung von ROS-Fängern beobachtet werden.

Darüber hinaus wurde Artesunat als neuartiger Topoisomerase-Inhibitor identifiziert, wie die Genexpressionsprofilierung an Pankreaskrebszellen zeigt.

 


 Hemmung der Angioneogenese

Topoisomerase-Inhibitoren blockieren den Ligationsschritt des Zellzyklus und erzeugen Einzel- und Doppelstrangbrüche, die Genotoxizität induzieren. Die Einführung dieser Unterbrechung führt zu Apoptose und Zelltod.

Artemisinin und seine Derivate zeigen potente Antikrebsaktivität durch pleiotrope Effekte in einer Vielzahl von menschlichen Krebszellmodellsystemen.

Diese Effekte umfassen Wachstumshemmung durch Zellzyklusarrest, Apoptose, Hemmung der Angiogenese und Metastasierung und Modulation der Reaktivität des nukleären Rezeptors.

Unkontrollierte Proliferation in Krebszellen ist das Ergebnis von Mutationen, die eine Amplifikation von Wachstumssignalen, eine Deregulierung von Kontrollpunkten und einen Verlust der Empfindlichkeit gegenüber Wachstumsinhibitoren induzieren.

Artemisinin und seine Derivate induzieren Zellwachstum in Krebszellen, die selektive Veränderungen in der Expression und Aktivität von Zellzykluskomponenten beinhalten.

Diese Veränderungen unterscheiden sich je nach Gewebeherkunft und Krebsart.

Artemisinine induzieren in allen Zellzyklusphasen Wachstumsstörungen, am häufigsten jedoch bei G0 / G1 bis S-Transition.

Auch nach Dihydroartemisinin oder Artesunatbehandlung wurde eine Unterbrechung des Zellzyklus bei G2 nachgewiesen.

Die Wachstumsstoppmechanismen beinhalten Veränderungen in der Expression und Aktivität von regulatorischen Enzymen des Zellzyklus.

Apoptose, der Prozess des programmierten Zelltods, hängt vom Verhältnis zwischen proapoptotischen und anti-apoptotischen Genen und ihren Auswirkungen auf die Mitochondrien ab.

Eine Erhöhung dieses Verhältnisses induziert die Freisetzung von Cytochrom c, gefolgt von einer sequentiellen Aktivierung von Caspasen und Zelltod.

Artemisinin und seine Derivate induzieren Apoptose über den intrinsischen Weg, indem sie das Expressionsniveau der anti-apoptotischen (Bcl2) und proapoptotischen Gene (Bax) in Krebszellen modulieren.

DHA und Artesunat verursachten Cytochrom c-Freisetzung, Bax-Überexpression, Erhöhung des Bax / Bcl2-Verhältnisses und Aktivierung der Caspasen 3 und 9 in einer Gruppe von Osteosarkomzellen.

Darüber hinaus wird Artesunat von Survivin (einem Inhibitor der Apoptose) abgebaut und DHA aktiviert Caspase 8 und senkt die Spiegel von Cyclin B1, NF-jB (Kernfaktor des Kappa-Lichtpolypeptid-Gen-Enhancers in B-Zellen) und CDC25B (eine duale spezifische Phosphatase beteiligt an der Aktivierung von Cyclin-abhängigen Kinasen.

Der apoptotische Effekt von DHA wurde auch mit der Hochregulierung von NOXA-einem proapoptotischen Protein, einer erhöhten Calciumkonzentration und Aktivierung von mit p38 mitogen aktivierter Proteinkinase assoziiert.

Survivin war auch an der apoptotischen Antwort von DHA in Lungenkrebszellen beteiligt.

 


Anti-Metastase Effekt von Artesunat

Die Metastasierung ist ein komplexer Prozess, der die Ausbreitung eines Tumors auf entfernte Körperteile von seiner ursprünglichen Stelle aus mit sich bringt und mit einer erhöhten Mortalität und Morbidität bei Patienten mit Krebs in Verbindung gebracht wird.

Einer der Vorteile von Artemisinin-Verbindungen ist ihre starke Aktivität gegen hochaggressive und invasive Krebsarten.

Diese Aktivität wurde mit der modifizierten Expression der Matrixmetalloproteinase-Genfamilie korreliert, die an der Metastasierung beteiligt ist.

Darüber hinaus hemmt Artemisinin die Metastasierung durch Verstärkung der E-Cadherin-Aktivität, eines Calcium-bindenden Moleküls, das an der Zelladhäsion beteiligt ist.

Auch Artemisinin induzierte bei Lymphknotenmetastasen oder Lymphangiogenese durch Hemmung des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors C in Lungen-Krebs.

Artemisinin hemmte auch die Lymphknotenmetastase und Lymphangiogenese durch Inhibierung des vaskulären Endothelwachstumsfaktors C bei Lungen-Krebs.

Krebszellen induzieren eine Neovaskularisation, um die zusätzliche Blutversorgung bereitzustellen, die von den wachsenden Metastasen und soliden Tumoren benötigt wird.

Artemisinin und seine Derivate inhibieren die Neovaskularisation durch Herunterregulieren von Wachstumsfaktoren und Heraufregulieren von Angiogenese-Inhibitoren.

Verschiedene Studien belegten, dass der anti-angiogene Effekt von Artemisininen durch die Herunterregulation des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors Fibroblastenwachstumsfaktor, Hypoxie-induzierbarer Faktor 1 alpha (MMP9, MMP11 und BMP1) und Kollagene, der Neugefäßmediator Angiogenin, der Cystein-reiche angiogene Induktor und einige Metalloproteinasen.

Bei Bauchspeicheldrüsenkrebs hemmt Dihydroartemisinin die Angiogenese, indem es auf den NF-jB-Signalweg abzielt, wobei verminderte Konzentrationen von NF-jB vorher mit Proliferation und Metastasehemmung in Verbindung gebracht wurden.

Krebszellen induzieren eine Neovaskularisation, um die zusätzliche Blutversorgung bereitzustellen, die von den wachsenden Metastasen und soliden Tumoren benötigt wird.

 


Artesunat – Ein Immuntherapeutikum

Artemisinin-Verbindungen zeigen auch antiinflammatorische und immunmodulatorische Wirkungen, wie in zahlreichen Studien berichtet wurde.

Diese Eigenschaften können bei der Tumorbehandlung nützlich sein und den Erfolg der Krebstherapie verbessern.

Es wurde gezeigt, dass Artemisinin durch Inhibierung der Sekretion von Tumornekrosefaktor (TNF) -a, Interleukin (IL) -1b und IL-1 eine antiinflammatorische Wirkung auf durch Phorbolmyristatacetat (PMA) induzierte humane Monozyten von THP- 6 in einer dosisabhängigen Weise.

Die topische Verabreichung von Artemisinin zeigte entzündungshemmende und immunmodulatorische Effekte in einem Mausmodell der Kontakthypersensitivität, einer T-Zell-vermittelten kutanen Entzündungsreaktion.

Artesunat hemmt die Produktion von IL-1b, IL-6 und IL-8 bei humaner rheumatoider Arthritis durch Hemmung des NF-jB-Signalweges.

Darüber hinaus ist Artesunat therapeutisch relevant für entzündliche Reaktionen von Mikrogliazellen.

Die orale Behandlung mit einem neuartigen Artemisinin-Derivat (SM905) bei kollageninduzierter Arthritis bei Mäusen unterdrückte die verstärkte Expression von proinflammatorischen Zytokinen, Chemokinen und Chemokinrezeptoren in drainierenden Lymphknoten, verzögerte den Krankheitsbeginn und verringerte seine Schwere.

Ein weiteres Artemisinin-Analogon (SM934) hatte therapeutische Wirkungen auf Lupus-Mäuse, indem es die Entwicklung von pathogenen Helfer-T-Zellen hemmte und die entzündungshemmende Zytokin-IL-10-Produktion verstärkte.

Sowohl Artemissinin als auch DHA sind immunsuppressive Mittel, wie durch die Tatsache gezeigt wird, dass sie eine verzögerte Überempfindlichkeit gegenüber Schafblutzellen bei Mäusen unterdrücken.

DHA verringerte auch das Wachstum von duktalen Karzinomen bei Mäusen und verringerte die IL-4-Spiegel.

Darüber hinaus zeigt Artemisinin einen immunmodulatorischen Effekt im murinen Brustkrebsmodell, indem es die Anzahl der regulatorischen T-Zellen reduziert, deren Akkumulation mit der Tumorprogression korreliert.

 


Artesunat – Kombination mit Chemotherapie und Bestrahlung

Zahlreiche Studien untersuchten die Vorteile der Kombination von Artemisininen mit traditionellen Chemotherapeutika oder mit ionisierender Strahlung.

Dies zeigt, dass der multifaktorielle anti-neoplastische Mechanismus von Artemisinin die Gesamtaktivität verbessern kann.

In solchen Kombinationen können Artemisinin-Verbindungen die Antitumoraktivität ohne zusätzliche Nebenwirkungen verstärken.

DHA und Artesunat zeigten bei Verabreichung mit konventionellen Chemotherapeutika eine starke chemosensibilisierende Wirkung auf resistente Krebszelllinien.

DHA in Kombination mit Cyclophosphamid erhöhte Apoptose im Lewis-Lungenkarzinom und in Kombination mit Cisplatin verringerte Metastasierung bei nicht kleinzelligem Lungenkarzinom.

Darüber hinaus erhöhte DHA in Kombination mit Carboplatin die Wachstumshemmung bei Ovarialkarzinomzellen.

In-vivo- und in-vitro-Untersuchungen an Pankreaskarzinomzellen, die im Laufe der Zeit Resistenzen gegen Gemcitabin entwickeln, zeigten, dass DHA die Antikrebswirkung von Gemcitabin signifikant verbessert.

DHA reduziert das Tumorwachstum in Hepatom-Krebszelllinien um 45%, wenn es in Kombination mit Gemcitabin verwendet wird, während Artemisinin nur additive Effekte induziert.

In Übereinstimmung mit dieser Beobachtung wurde gezeigt, dass Artemison in Kombination mit Gemcitabin oder Oxaliplatin in Kolon- und Brustkrebszellen nur additive Effekte hat, während Artemisinin antagonistische Eigenschaften aufweist.

In Krebszellen des Dickdarms beeinträchtigt Artemisinin die Aktivität von Doxorubicin durch SERCA-Hemmung mit anschließender Akkumulation von Calcium, Überexpression von P-Glykoprotein und Bildung von Doxorubicin-resistenten Zellen.

Auf der anderen Seite verstärken Artesunat und DHA die Antitumoraktivität von Doxorubicin und Pirarubicin in Leukämie- und human-kleinzelligen krebsresistenten Zelllinien beträchtlich, ohne die Aktivität in empfindlichen Zelllinien zu verbessern.

In Ratten-C6-Gliomzellen fördert die Zugabe von DHA die apoptotische und nekrotische Aktivität von Temozolomid, einem DNA-Alkylierungsmittel, das bei der Behandlung von Hirnkrebs verwendet wird.

Die Kombination von Artesunat mit TRAIL (Tumor Nekrose Factor-related Apoptose-induzierender Ligand) erhöht die TRAIL-vermittelte Zytotoxizität und ist in der Lage, die TRAIL Resistenz zu überwinden.

TRAIL induziert selektiv Apoptose und tötet Krebszellen mit geringen oder keinen nachteiligen Auswirkungen auf normale Zellen, aber viele Krebszellen manifestieren sich TRAIL-Resistenz.

In einer früheren Studie wurde nach Behandlung mit DHA und TRAIL eine Erhöhung der Apoptose in Prostatakrebszelllinien (DU145, PC-3, LNCaP) berichtet.

Artesunat kombiniert mit dem immunmodulatorischen Medikament Lenalidomid verbessert die Anti-Tumor-Aktivität bei Lungenkrebs und Brustkrebs.

Kürzlich wurde berichtet, dass Artesunat in Glioblastomzellen durch selektive Herabregulierung von Survivin eine radiosensibilisierende Wirkung hat.

Darüber hinaus erhöht Artesunat die Radioempfindlichkeit von nicht-kleinzelligen Lungenkrebszellen in vitro und verzögert das Tumorwachstum in nackten Tumor-Xenotransplantaten in Kombination mit lokaler Strahlentherapie.

Die Behandlung von zervikalen Zellen des menschlichen Krebses mit Artemisinin und Strahlung verbesserte signifikant die Zytotoxizität.

Artemisinin zeigt auch eine adjuvante Wirkung bei der hyperbaren Sauerstofftherapie von Molt-4-Leukämiezellen.

DHA-Behandlung verbessert die Zytotoxizität der Strahlentherapie auf Gliomzellen.

 


Klinische Studien und Fallberichte

Einer der wichtigen Vorteile von Artesunat ist die Fähigkeit, das Auftreten von Resistenzen in malignen Zellen aufgrund seiner pleiotropen Wirkung zu verzögern.

Daher haben nur wenige Krebszelllinien eine geringe Empfindlichkeit oder keine Reaktion auf Artemisinin-Verbindungen gezeigt.

Artemisinin scheint in Brustkrebszellen (MCF-7) und Magenkrebs (MKN) weniger aktiv zu sein.

Eine geringe Reaktion auf Artemisinin wurde auch in hochmetastatischen nasopharyngealen Krebszelllinien (CNE-1 und CNE-2) beobachtet.

Außerdem wurde über eine Kreuzresistenz gegen Artesunat und DHA in einer einzigartigen Cisplatin-Chemoresistenz-Zelllinie berichtet.

Darüber hinaus wurde In-vitro-Resistenz entwickelt: Präinkubation mit artesunatinduzierter Resistenz in hochmetastatischen Brustkrebszellen.

Ein weiterer Vorteil von Artemisininen ist die unbedeutende Toxizität beim Menschen, auch nach 30 Jahren Anwendung als Anti-Malaria.

Klinische Dosen von Artemisinin, die bei der Malariabehandlung eingesetzt werden, erreichen Plasmakonzentrationen, die um bis zu drei Größenordnungen höher sind als die für die Antitumoraktivität benötigten.

Die Toxizität von Artemisinin-Verbindungen ist mit einer langfristigen Verfügbarkeit assoziiert, während kurzfristige Spitzenkonzentrationen nicht toxisch sind.

Nach Langzeitbehandlung mit Artemisinin bis zu 12 Monaten wurden keine relevanten Nebenwirkungen berichtet.

In einer Langzeitstudie mit Hochdosistherapie wurden jedoch in Tierstudien über Hirnstammneurotoxizität und bei einem zweiwöchigen Patienten mit einer Kombination aus Herbal / Artemisinin berichtet.

DHA ist könnte eine neurotoxische Artemisinin-Verbindung in einer Dosis- und Zeitabhängigkeit.

Aufgrund ihrer geringen Toxizität gegenüber normalen Zellen können Artemisinin und seine Derivate in Kombination mit klassischen Chemotherapeutika ohne zusätzliche Nebenwirkungen verwendet werden und können auch die Wirksamkeit erhöhen und die Dosierung von toxischeren Krebsmedikamenten verringern.

Trotz der zahlreichen In-vitro- und In-vivo-Studien, die die Antikrebsaktivität von Artemisininen dokumentieren, wurde bisher nur eine geringe Anzahl klinischer Studien und einzelner klinischer Fälle berichtet.

Artesunat, Artemether und Dihydroartemisinin wurden in der Krebstherapie mit guten Ergebnissen und Mangel an Nebenwirkungen eingesetzt.

Bei einem zweiundsiebzigjährigen männlichen Patienten mit Kehlkopf-Plattenepithelkarzinom wurden über einen Zeitraum von neun Monaten Artesunat-Injektionen und Tabletten verabreicht.

Der Tumor wurde nach zwei Monaten Behandlung um 70% reduziert.

Insgesamt war die Artesunat-Behandlung des Patienten vorteilhaft, um die Lebensqualität zu verlängern und zu verbessern.

Darüber hinaus war Artesunat bei zwei Patienten mit metastasiertem uvealem Melanom in Kombination mit Standard-Chemotherapie wirksam bei der Überlebenssteigerung.

Diese Patienten wurden nach dem Versagen der klassischen Chemotherapie auf Off Label-Basis behandelt, ohne zusätzliche Nebenwirkungen zu haben.

Ein Patient erlebte eine vorübergehende Reaktion nach der Zugabe von Artesunat zu Fotemustin und der zweite Patient erlebte eine Stabilisierung nach der Zugabe von Artesunat zu Dacarbazin, gefolgt von einer erheblichen Reduktion der Metastasierung.

Dieser Patient war noch 47 Monate nach der Erstdiagnose des IV. Melanoms im Stadium IV am Leben.

Artemether-orale Behandlung über einen Zeitraum von 12 Monaten verbesserte signifikant die Lebensqualität eines 75-jährigen männlichen Patienten mit Hypophysen-Makroadenom.

Obwohl der Tumor gleichbleibend groß war, zeigte er eine Verringerung seiner Dichte, und die damit verbundenen Symptome und Zeichen lösten sich signifikant.

Artemether wurde für die Behandlung ausgewählt, weil es leicht die Blut-Hirn-Schranke durchquert und eine längere Halbwertszeit hat.

Eine klinische Studie an 120 Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom zeigte nach Behandlung mit Artesunat in Kombination mit herkömmlichen Chemotherapeutika eine signifikante Verbesserung der Krankheitsbekämpfung und der Zeit bis zur Progression.

Artesunat in Kombination mit Vinorelbin und Cisplatin erhöhte die Ein-Jahres-Überlebensrate um 13% im Vergleich zur Standard-Therapie mit Vinorelbin / Cisplatin ohne zusätzliche artesunatbedingte Nebenwirkungen.

Eine Pilotstudie an zehn Patienten mit fortgeschrittenem Zervixkarzinom liefert Hinweise auf die Verbesserung der klinischen Symptome und die gute Verträglichkeit von Armitimol (Dihydroartemisinin).

Die oral verabreichte Behandlung mit Artenimol erreichte eine klinische Remission nach sieben Tagen nach medianer Zeit für das Verschwinden der Symptome.

Es gibt eine laufende Studie in Deutschland, die die Wirksamkeit und Verträglichkeit der Artesunat-Kombinationstherapie bei fortgeschrittenem Brustkrebs beurteilen wird.

Eine weitere Studie, die in Großbritannien abgeschlossen, aber noch nicht veröffentlicht wurde, untersuchte die Antikrebsaktivität und Verträglichkeit von Artesunat bei kolorektalen Adenokarzinomen.

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