Artesunat Analytic
Biochemie des Artesunat
Im Gegensatz zu der Anti-Malaria-Aktivität, bei der die Proteinalkylierung in Parasiten die etablierte Wirkungsweise ist, muss ein definitives molekulares Ziel im Antikrebsmechanismus von Artemisininen erst noch aufgedeckt werden.
Die sarkoendoplasmatische Ca2 + -ATPase (SERCA), das translational kontrollierte Tumorprotein (TCTP) und Häm sind potentielle molekulare Ziele der Zytotoxizität von Artemisininen.
Artemisinin-Verbindungen haben die Fähigkeit, Krebszellen durch multiple molekulare Ereignisse abzutöten.
Die Wirkung von Artemisininen gegen Krebs wird durch den Stress des endoplasmatischen Retikulums, den Kalziummetabolismus erreicht.
Angesichts der Tatsache, dass SERCA ein Ziel von Artemisinin bei Plasmodium-Parasiten ist, wurde auch die Rolle von SERCA bei Artemisinin-Zytotoxizität untersucht.
Frühe Forschungen besagen, dass Artemisinine wahrscheinlich keine menschliche SERCA alkylieren.
Eine andere Studie berichtet, dass Artemisinin die Aktivität von SERCA in Darmkrebszellen rasch verringerte, was zu erhöhten Calciumspiegeln führte.
Krebszellen, die mit zwei hochaktiven Artemisinin-Dimeren behandelt wurden, zeigten DNA-Schäden, Eisen / Häm- und Cystein / Methionin-Metabolismusveränderungen, Antioxidationsreaktion und ER-Stress.
Beide Dimere besitzen die gleiche SERCA-Inhibitoraktivität, die zu ER-Stress führt, obwohl das Desoxyderivat eine vernachlässigbare Antikrebsaktivität aufweist, was bedeutet, dass die Inhibition von SERCA eine minimale Rolle bei der ER-Stressinduktion und Gesamtaktivität spielt.
TCTP stellt ein Proliferations-verwandtes Ca2 + -bindendes Protein dar, das während des Zellzyklus vorübergehend mit Mikrotubuli assoziiert und ein gemeinsames Ziel sowohl von Parasiten als auch von Krebszellen sein kann.
TCTP ist an Zellwachstum, Zellzyklusprogression und maligner Transformation und am Schutz von Zellen gegen verschiedene Stressbedingungen und Apoptose beteiligt.
Tumorzelllinien mit hoher TCTP-Expression reagierten empfindlich auf Artesunat, während eine niedrige TCTP-Expression mit Resistenz gegen Streptokokken assoziiert war.
Intrazelluläres Häm, Fe2 + Protoporphyrin IX, ist der Vermittler der zytotoxischen Wirkungen von Artemisininen.
Die Erhöhung der intrazellulären Hämsynthese erhöhte die Zytotoxizität von Dihydroartemisinin, während die Verringerung der Hämsynthese seine Wirkung reduzierte.
Die Zytotoxizität von Artemisinin wurde von der Aktivität von synthetischem Häm abhängig gemacht, was darauf hinweist, dass zelluläres Häm auch als allgemeines Ziel von Artesunat für die Entwicklung von Anti-Malaria- und Anti-Krebs-Aktivität dienen kann.
Es ist möglich, dass Wachstumshemmungseffekte von Artemisininen auf Tumorzellen eher auf Alkylierung von vielen verschiedenen Proteinspezies als auf ein Zielprotein zurückzuführen sind.
Zum Beispiel kann Stickoxidsynthase ein wichtiges zelluläres Ziel von Aresunat beim Abtöten von Tumorzellen darstellen.
Artesunat kann die Anti-Tumor-Aktivität durch Alkylierung von hämmernder Stickoxidsynthase ausüben, wie kürzlich in einer Hepatomzelllinie HepG2 gezeigt wurde.
Darüber hinaus können Artemisinine andere Moleküle in Krebszellen, wie DNA, alkylieren.
Obwohl frühere Studien nahelegten, dass der Antikrebs-Effekt von Artesunat möglicherweise nicht auf Genotoxizität zurückzuführen ist, konnte gezeigt werden, dass Artesunat dosisabhängige DNA-Schäden induziert, insbesondere Doppelstrangbrüche bei einem Hamster Lungen-Fibroblasten-Zelllinie.
Darüber hinaus wirkt DHA durch die Erzeugung von ROS und möglichen genotoxischen Schäden, wie sie in Ratten-Gliomzellen durch Verwendung von ROS-Fängern beobachtet werden.
Darüber hinaus wurde Artesunat als neuartiger Topoisomerase-Inhibitor identifiziert, wie die Genexpressionsprofilierung an Pankreaskrebszellen zeigt.
J Naß, T Efferth – Deutsche Zeitschrift für Onkologie, 2017
J Naß, T Efferth – Zeitschrift für Phytotherapie, 2018
Hemmung der Angioneogenese
Topoisomerase-Inhibitoren blockieren den Ligationsschritt des Zellzyklus und erzeugen Einzel- und Doppelstrangbrüche, die Genotoxizität induzieren. Die Einführung dieser Unterbrechung führt zu Apoptose und Zelltod.
Artemisinin und seine Derivate zeigen potente Antikrebsaktivität durch pleiotrope Effekte in einer Vielzahl von menschlichen Krebszellmodellsystemen.
Diese Effekte umfassen Wachstumshemmung durch Zellzyklusarrest, Apoptose, Hemmung der Angiogenese und Metastasierung und Modulation der Reaktivität des nukleären Rezeptors.
Unkontrollierte Proliferation in Krebszellen ist das Ergebnis von Mutationen, die eine Amplifikation von Wachstumssignalen, eine Deregulierung von Kontrollpunkten und einen Verlust der Empfindlichkeit gegenüber Wachstumsinhibitoren induzieren.
Artemisinin und seine Derivate induzieren Zellwachstum in Krebszellen, die selektive Veränderungen in der Expression und Aktivität von Zellzykluskomponenten beinhalten.
Diese Veränderungen unterscheiden sich je nach Gewebeherkunft und Krebsart.
Artemisinine induzieren in allen Zellzyklusphasen Wachstumsstörungen, am häufigsten jedoch bei G0 / G1 bis S-Transition.
Auch nach Dihydroartemisinin oder Artesunatbehandlung wurde eine Unterbrechung des Zellzyklus bei G2 nachgewiesen.
Die Wachstumsstoppmechanismen beinhalten Veränderungen in der Expression und Aktivität von regulatorischen Enzymen des Zellzyklus.
Apoptose, der Prozess des programmierten Zelltods, hängt vom Verhältnis zwischen proapoptotischen und anti-apoptotischen Genen und ihren Auswirkungen auf die Mitochondrien ab.
Eine Erhöhung dieses Verhältnisses induziert die Freisetzung von Cytochrom c, gefolgt von einer sequentiellen Aktivierung von Caspasen und Zelltod.
Artemisinin und seine Derivate induzieren Apoptose über den intrinsischen Weg, indem sie das Expressionsniveau der anti-apoptotischen (Bcl2) und proapoptotischen Gene (Bax) in Krebszellen modulieren.
DHA und Artesunat verursachten Cytochrom c-Freisetzung, Bax-Überexpression, Erhöhung des Bax / Bcl2-Verhältnisses und Aktivierung der Caspasen 3 und 9 in einer Gruppe von Osteosarkomzellen.
Darüber hinaus wird Artesunat von Survivin (einem Inhibitor der Apoptose) abgebaut und DHA aktiviert Caspase 8 und senkt die Spiegel von Cyclin B1, NF-jB (Kernfaktor des Kappa-Lichtpolypeptid-Gen-Enhancers in B-Zellen) und CDC25B (eine duale spezifische Phosphatase beteiligt an der Aktivierung von Cyclin-abhängigen Kinasen.
Der apoptotische Effekt von DHA wurde auch mit der Hochregulierung von NOXA-einem proapoptotischen Protein, einer erhöhten Calciumkonzentration und Aktivierung von mit p38 mitogen aktivierter Proteinkinase assoziiert.
Survivin war auch an der apoptotischen Antwort von DHA in Lungenkrebszellen beteiligt.
Q Ma, X Xu, Y Zhu, N Yao, Y Liu, X Gao, Q Zhang… – Acta …, 2024
Anti-Metastase Effekt von Artesunat
Die Metastasierung ist ein komplexer Prozess, der die Ausbreitung eines Tumors auf entfernte Körperteile von seiner ursprünglichen Stelle aus mit sich bringt und mit einer erhöhten Mortalität und Morbidität bei Patienten mit Krebs in Verbindung gebracht wird.
Einer der Vorteile von Artemisinin-Verbindungen ist ihre starke Aktivität gegen hochaggressive und invasive Krebsarten.
Diese Aktivität wurde mit der modifizierten Expression der Matrixmetalloproteinase-Genfamilie korreliert, die an der Metastasierung beteiligt ist.
Darüber hinaus hemmt Artemisinin die Metastasierung durch Verstärkung der E-Cadherin-Aktivität, eines Calcium-bindenden Moleküls, das an der Zelladhäsion beteiligt ist.
Auch Artemisinin induzierte bei Lymphknotenmetastasen oder Lymphangiogenese durch Hemmung des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors C in Lungen-Krebs.
Artemisinin hemmte auch die Lymphknotenmetastase und Lymphangiogenese durch Inhibierung des vaskulären Endothelwachstumsfaktors C bei Lungen-Krebs.
Krebszellen induzieren eine Neovaskularisation, um die zusätzliche Blutversorgung bereitzustellen, die von den wachsenden Metastasen und soliden Tumoren benötigt wird.
Artemisinin und seine Derivate inhibieren die Neovaskularisation durch Herunterregulieren von Wachstumsfaktoren und Heraufregulieren von Angiogenese-Inhibitoren.
Verschiedene Studien belegten, dass der anti-angiogene Effekt von Artemisininen durch die Herunterregulation des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors Fibroblastenwachstumsfaktor, Hypoxie-induzierbarer Faktor 1 alpha (MMP9, MMP11 und BMP1) und Kollagene, der Neugefäßmediator Angiogenin, der Cystein-reiche angiogene Induktor und einige Metalloproteinasen.
Bei Bauchspeicheldrüsenkrebs hemmt Dihydroartemisinin die Angiogenese, indem es auf den NF-jB-Signalweg abzielt, wobei verminderte Konzentrationen von NF-jB vorher mit Proliferation und Metastasehemmung in Verbindung gebracht wurden.
Krebszellen induzieren eine Neovaskularisation, um die zusätzliche Blutversorgung bereitzustellen, die von den wachsenden Metastasen und soliden Tumoren benötigt wird.
T Efferth – Zeitschrift für Phytotherapie, 2024
Artesunat – Ein Immuntherapeutikum
Artemisinin-Verbindungen zeigen auch antiinflammatorische und immunmodulatorische Wirkungen, wie in zahlreichen Studien berichtet wurde.
Diese Eigenschaften können bei der Tumorbehandlung nützlich sein und den Erfolg der Krebstherapie verbessern.
Es wurde gezeigt, dass Artemisinin durch Inhibierung der Sekretion von Tumornekrosefaktor (TNF) -a, Interleukin (IL) -1b und IL-1 eine antiinflammatorische Wirkung auf durch Phorbolmyristatacetat (PMA) induzierte humane Monozyten von THP- 6 in einer dosisabhängigen Weise.
Die topische Verabreichung von Artemisinin zeigte entzündungshemmende und immunmodulatorische Effekte in einem Mausmodell der Kontakthypersensitivität, einer T-Zell-vermittelten kutanen Entzündungsreaktion.
Artesunat hemmt die Produktion von IL-1b, IL-6 und IL-8 bei humaner rheumatoider Arthritis durch Hemmung des NF-jB-Signalweges.
Darüber hinaus ist Artesunat therapeutisch relevant für entzündliche Reaktionen von Mikrogliazellen.
Die orale Behandlung mit einem neuartigen Artemisinin-Derivat (SM905) bei kollageninduzierter Arthritis bei Mäusen unterdrückte die verstärkte Expression von proinflammatorischen Zytokinen, Chemokinen und Chemokinrezeptoren in drainierenden Lymphknoten, verzögerte den Krankheitsbeginn und verringerte seine Schwere.
Ein weiteres Artemisinin-Analogon (SM934) hatte therapeutische Wirkungen auf Lupus-Mäuse, indem es die Entwicklung von pathogenen Helfer-T-Zellen hemmte und die entzündungshemmende Zytokin-IL-10-Produktion verstärkte.
Sowohl Artemissinin als auch DHA sind immunsuppressive Mittel, wie durch die Tatsache gezeigt wird, dass sie eine verzögerte Überempfindlichkeit gegenüber Schafblutzellen bei Mäusen unterdrücken.
DHA verringerte auch das Wachstum von duktalen Karzinomen bei Mäusen und verringerte die IL-4-Spiegel.
Darüber hinaus zeigt Artemisinin einen immunmodulatorischen Effekt im murinen Brustkrebsmodell, indem es die Anzahl der regulatorischen T-Zellen reduziert, deren Akkumulation mit der Tumorprogression korreliert.
S Chen, Q Xu, J Wang, X Tan – AIDS Research and Human …, 2022
Artesunat – Kombination mit Chemotherapie und Bestrahlung
Zahlreiche Studien untersuchten die Vorteile der Kombination von Artemisininen mit traditionellen Chemotherapeutika oder mit ionisierender Strahlung.
Dies zeigt, dass der multifaktorielle anti-neoplastische Mechanismus von Artemisinin die Gesamtaktivität verbessern kann.
In solchen Kombinationen können Artemisinin-Verbindungen die Antitumoraktivität ohne zusätzliche Nebenwirkungen verstärken.
DHA und Artesunat zeigten bei Verabreichung mit konventionellen Chemotherapeutika eine starke chemosensibilisierende Wirkung auf resistente Krebszelllinien.
DHA in Kombination mit Cyclophosphamid erhöhte Apoptose im Lewis-Lungenkarzinom und in Kombination mit Cisplatin verringerte Metastasierung bei nicht kleinzelligem Lungenkarzinom.
Darüber hinaus erhöhte DHA in Kombination mit Carboplatin die Wachstumshemmung bei Ovarialkarzinomzellen.
In-vivo- und in-vitro-Untersuchungen an Pankreaskarzinomzellen, die im Laufe der Zeit Resistenzen gegen Gemcitabin entwickeln, zeigten, dass DHA die Antikrebswirkung von Gemcitabin signifikant verbessert.
DHA reduziert das Tumorwachstum in Hepatom-Krebszelllinien um 45%, wenn es in Kombination mit Gemcitabin verwendet wird, während Artemisinin nur additive Effekte induziert.
In Übereinstimmung mit dieser Beobachtung wurde gezeigt, dass Artemison in Kombination mit Gemcitabin oder Oxaliplatin in Kolon- und Brustkrebszellen nur additive Effekte hat, während Artemisinin antagonistische Eigenschaften aufweist.
In Krebszellen des Dickdarms beeinträchtigt Artemisinin die Aktivität von Doxorubicin durch SERCA-Hemmung mit anschließender Akkumulation von Calcium, Überexpression von P-Glykoprotein und Bildung von Doxorubicin-resistenten Zellen.
Auf der anderen Seite verstärken Artesunat und DHA die Antitumoraktivität von Doxorubicin und Pirarubicin in Leukämie- und human-kleinzelligen krebsresistenten Zelllinien beträchtlich, ohne die Aktivität in empfindlichen Zelllinien zu verbessern.
In Ratten-C6-Gliomzellen fördert die Zugabe von DHA die apoptotische und nekrotische Aktivität von Temozolomid, einem DNA-Alkylierungsmittel, das bei der Behandlung von Hirnkrebs verwendet wird.
Die Kombination von Artesunat mit TRAIL (Tumor Nekrose Factor-related Apoptose-induzierender Ligand) erhöht die TRAIL-vermittelte Zytotoxizität und ist in der Lage, die TRAIL Resistenz zu überwinden.
TRAIL induziert selektiv Apoptose und tötet Krebszellen mit geringen oder keinen nachteiligen Auswirkungen auf normale Zellen, aber viele Krebszellen manifestieren sich TRAIL-Resistenz.
In einer früheren Studie wurde nach Behandlung mit DHA und TRAIL eine Erhöhung der Apoptose in Prostatakrebszelllinien (DU145, PC-3, LNCaP) berichtet.
Artesunat kombiniert mit dem immunmodulatorischen Medikament Lenalidomid verbessert die Anti-Tumor-Aktivität bei Lungenkrebs und Brustkrebs.
Kürzlich wurde berichtet, dass Artesunat in Glioblastomzellen durch selektive Herabregulierung von Survivin eine radiosensibilisierende Wirkung hat.
Darüber hinaus erhöht Artesunat die Radioempfindlichkeit von nicht-kleinzelligen Lungenkrebszellen in vitro und verzögert das Tumorwachstum in nackten Tumor-Xenotransplantaten in Kombination mit lokaler Strahlentherapie.
Die Behandlung von zervikalen Zellen des menschlichen Krebses mit Artemisinin und Strahlung verbesserte signifikant die Zytotoxizität.
Artemisinin zeigt auch eine adjuvante Wirkung bei der hyperbaren Sauerstofftherapie von Molt-4-Leukämiezellen.
DHA-Behandlung verbessert die Zytotoxizität der Strahlentherapie auf Gliomzellen.
T Efferth, H Dunstan, A Sauerbrey… – International …, 2001